南开大学化学学院、物质绿色创造与制造海河实验室王晓晨研究员团队在吡啶官能化研究方面取得新突破，通过有机硼催化手段建立了吡啶C3位官能化新策略，实现了反应高活性和专一位置选择性，成功“敲开”了吡啶类化合物高效合成的一扇“新大门”，将为含吡啶药物分子的后修饰提供重要途径，推动医药、农药、材料、化工等领域吡啶新药物、新材料的创制。
研究成果以“Borane-Catalyzed C3-Alkylation of Pyridines with Imines, Aldehydes, or Ketones as Electrophiles”为题发表在国际权威期刊《美国化学会志》（JACS）上，物质绿色创造与制造海河实验室为论文通讯单位。
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吡啶类化合物是农药、医药、日用化学品等产业的基础原料之一。自19世纪40年代被发现以来，科学家通过对吡啶分子的修饰改造，获得了许多造福人类的重要成果，其中就有人们熟知的农药除草剂百草枯、抗肿瘤药物尼洛替尼、抗结核药物异烟肼等。然而，数十年来，由于独特的结构性质，吡啶环上的3个可供修饰改造的位点中，“C3位”始终“难以撼动”，成为阻碍人们进一步改造利用吡啶的一道“难关”。日前，南开大学化学学院王晓晨课题组利用有机硼做催化剂，巧妙地激活了吡啶环C3位的反应活性，成功“敲开”了吡啶类化合物高效合成的一扇“新大门”。
吡啶，是一种有机化合物，是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物。吡啶和哌啶（还原的吡啶）是药物分子中最常出现的杂环结构单元。据不完全统计，含吡啶或哌啶结构并已上市的药物总数超过180个，近5年获批上市的药物中有近1/5含有这两个结构。不仅如此，吡啶在农药、材料、化工等领域均有广泛应用。
“直接在药物分子的吡啶结构上做修饰改造，可以快速得到具有类似活性的新化合物，通过活性测试和安全评价，有望成为新药物。但是，吡啶的自身结构性质决定了修饰它很难，特别是直接在药物分子上修饰，方法非常有限。”王晓晨说。
修饰改造吡啶的位点有3个，分别是C2位、C3位、C4位。吡啶环上，由于氮原子的拉电子作用，增强了C2位和C4位的亲电性，使其容易发生亲核取代反应。“因此，目前绝大多数吡啶结构的修饰改造都是在C2、C4位上完成的。吡啶环的缺电子性和强配位性（容易使催化剂失活），让C3位修饰难度增大。”王晓晨说。
事实上，吡啶C3位也可以发生亲电取代反应，但只有卤化和硝化等少数反应可行，且反应条件非常剧烈（强酸性、>300°C）。近期，过渡金属催化的碳氢键活化反应实现了吡啶C3位的多种修饰，但这些反应大多使用多个当量吡啶，且难以避免其他位置反应的副产物，降低了实用性。
“因此，我们迫切需要开发一种通用、高效的方法，实现吡啶C3位的精准定点修饰。新结构就能带来新机会，完成这项基础性工作，找到一种新的方法对于医药、化工等众多产业发展具有重要的意义。”王晓晨说。
王晓晨课题组长期致力于有机硼催化研究，发展了以五元并环和五元螺环为骨架的两类手性有机硼催化剂，并且实现了吡啶的串联还原、不对称串联还原等工作。基于上述工作，该课题组利用有机硼催化的吡啶硼氢化反应中产生的1,4-二氢吡啶中间体，通过引入亲电试剂，实现了吡啶C3位烷基化反应。由于1,4-二氢吡啶的β位具有较强的亲核性，保证了取代反应的高活性和专一的位置选择性。
吡啶C3位修饰新方法及其在药物分子修饰中的应用示意图
“简单来说，我们利用有机硼催化硼氢化反应的高活性，实现了难度较大的吡啶去芳构化，使其电子结构发生变化，相当于注入了电子，显著增强了C3位的电子云密度，激活了C3位的反应活性。”王晓晨说。
实验验证，王晓晨课题组建立的吡啶间位官能化新策略，对于各种取代的吡啶和亚胺均适用，可直接应用于多个药物分子的修饰改造，且适用于醛、酮、Eschenmoser盐等多种亲电试剂。
“更为值得关注的是，新策略下的催化反应吡啶用量小，仅需一个当量，位置选择性专一，反应条件温和，最高不超过80°C。可以说，新方法为含吡啶药物分子的后修饰提供了一条便捷、高效、精准、通用的新途径。”王晓晨说。
日前，介绍该工作的论文在线发表于国际学术期刊《美国化学会志》。该工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、天津市科技局、物质绿色创造与制造海河实验室等项目和单位支持。
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