近日，来自物创海河实验室、南开大学的朱守非研究团队以三级溴代酰胺和烯丙基溴化物为模型底物，筛选出基于铁催化剂 Fe(BF-Phos)Cl2 和 Zn 粉作为还原剂的最优条件，反应在室温下即可高效进行，产率高达 85%。在最优条件下，研究团队对底物范围进行了广泛考察，发现该反应对多种三级溴代酰胺和烯丙基卤化物具有良好的兼容性，能够合成多种复杂的四级碳中心。此外，研究还探索了产物的后续转化，包括还原为二级胺、溴化生成溴代内酰胺、氧化生成内酯以及在银催化下生成氟代内酰胺等，进一步展示了该方法的实用性。通过自由基捕获实验和 EPR 光谱分析，研究团队提出了可能的反应机制，揭示了反应中自由基中间体的参与以及铁催化剂的促进作用。相关论文以题为“Iron/phosphine-catalyzed reductive cross-coupling to construct quaternary carbon centers”发表在Nature Communications上。

以下内容转载自《科学纵横》

背景介绍：构建四级碳中心是有机合成中的重要研究课题，然而由于其显著的空间位阻和多种副反应的发生，这一领域始终充满挑战。传统的过渡金属催化的 C–C 偶联反应虽然可以直接构建有机骨架，但在三级 C(sp3)与其他 C(sp3)中心的偶联方面研究较少，且通常依赖于对空气和水分敏感的有机金属试剂。相比之下，过渡金属催化的还原偶联反应避免了直接使用敏感的有机金属试剂，为构建四级碳中心提供了一种更高效的选择。然而，这类反应需要添加还原剂并严格控制反应顺序，对催化剂提出了更高要求。目前，镍催化剂在构建四级碳中心方面表现较好，但开发新的催化体系和偶联策略对于推动复杂功能分子的构建仍具有重要意义。

研究思路：本研究选择价格低廉且环境友好的铁作为催化剂，结合磷配体，探索其在三级烷基卤化物与烯丙基卤化物还原交叉偶联反应中的应用。研究团队提出利用酰胺和酯羰基的导向效应，帮助铁催化剂克服空间位阻和副反应的挑战，从而实现三级 C(sp3)与一级/二级 C(sp3)之间的高效还原偶联。这一策略不仅扩展了铁催化的应用范围，更为构建复杂的四级碳中心提供了新的思路。

研究内容：研究团队以三级溴代酰胺和烯丙基溴化物为模型底物，筛选出基于铁催化剂 Fe(BF-Phos)Cl2 和 Zn 粉作为还原剂的最优条件，反应在室温下即可高效进行，产率高达 85%。在最优条件下，研究团队对底物范围进行了广泛考察，发现该反应对多种三级溴代酰胺和烯丙基卤化物具有良好的兼容性，能够合成多种复杂的四级碳中心。此外，研究还探索了产物的后续转化，包括还原为二级胺、溴化生成溴代内酰胺、氧化生成内酯以及在银催化下生成氟代内酰胺等，进一步展示了该方法的实用性。通过自由基捕获实验和 EPR 光谱分析，研究团队提出了可能的反应机制，揭示了反应中自由基中间体的参与以及铁催化剂的促进作用。

总结：本本研究成功开发了一种铁/磷配体催化的三级 C(sp3)与一级/二级 C(sp3)的还原交叉偶联反应，实现了多种四级碳中心的高效构建。该方法不仅突破了传统铁催化还原偶联的局限，还为复杂有机分子的合成提供了新的途径。通过结合羰基导向策略，该反应有效抑制了消除和异构化等常见副反应，展现了优异的底物适用性和官能团耐受性。此外，克级实验和产物多样性转化进一步证明了该方法的实用性和潜力。

文献详情：

作者：Qiao Zhang, Xiang-Yu Liu, Yu-Yu Li, Ming-Yao Huang & Shou-Fei Zhu；

题目：Iron/phosphine-catalyzed reductive cross-coupling to construct quaternary carbon centers；

期刊：Nature Communications； DOI：10.1038/s41467-025-64781-5。